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创新药周报20221204：AD领域进展不断，关注抗体+小分子

阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年期痴呆最主要的类型，表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等，严重影响日常生活。年龄越大，患病风险越大。该病病因复杂，目前仍未阐明其致病机制，主流假说包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变。

根据《世界阿尔兹海默病报告2021》，全球有约5500万阿尔兹海默病患者，随着人口增加及老龄化成都提升，预计2030年将达到7800万。目前阿尔兹海默病的诊断存在巨大的困难，全球75%的患者未被确诊，合计约4100万人。

2023年1月7日，FDA加速批准由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）用以治疗阿尔茨海默病（AD）。该药物每两周静脉注射一次，根据患者体重剂量为10mg/kg，按照患者体重80kg计算，每人年用量20g，年费用2.65万美元。Lecanemab是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能够选择性结合可溶性Aβ聚集体，对Aβ原纤维的选择性超过对Aβ单体的选择性1000倍（对Aβ的亲和力低），也优于对不可溶性的Aβ纤维的亲和性超过(10×)6-10，能够启动小胶质细胞介导的针对Aβ原纤维和淀粉样斑块的清除。

卫材开展了多项临床研究以评估Lecanemab在不同阶段的阿尔兹海默病患者中的疗效和安全性。此前开展的概念验证临床IIb期研究Study 201展现出积极的临床获益，并进一步确定了最佳剂量、临床终点，在此基础上卫材开展了临床III期研究ClarityAD。

卫材开展了多项临床研究以评估Lecanemab在不同阶段的阿尔兹海默病患者中的疗效和安全性。此前开展的概念验证临床IIb期研究Study 201展现出积极的临床获益，并进一步确定了最佳剂量、临床终点，在此基础上卫材开展了临床III期研究ClarityAD。

Clarity AD是一项无剂量滴定的简单随机、双盲、平行组设计临床III期研究，旨在确定Lecanemab的疗效和安全性。其主要终点为阿尔兹海默病的临床评估金标准CDR-SB。此外，该临床研究还对临床（认知、功能、QoL）、生物标志物（A/T/N/+）和安全性结果进行了综合评估。

该临床研究共入组1795名阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔兹海默病患者，经正电子断层发射断层扫描（PET）或脑脊液证据确诊。患者按照1:1的比例被随机分配至治疗组和安慰剂组，接受10mg/kg每两周一次的静脉注射，为期18个月。主要终点为18个月后CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。

试验结果显示，Lecanemab达到了所有主要终点和次要终点，与安慰剂组相比，治疗组在6个月开始相比基线变化具有显著性差异（均P<0.001）。CDR-SB：下降27%（差异：-0.45；P=0.0005）；淀粉样蛋白PET：3个月时大脑淀粉样蛋白负荷减少（差异：-59.1Centiloids ）；ADAS-Cog14：减缓认知能力下降26%；ADCOMS：减缓疾病进展24%；ADCS MCI-ADL：减缓功能下降37%。

安全性方面：Lecanemab总体耐受性良好，最常见的不良事件是输液相关反应、ARIA-H、ARIA-E和头痛。其中ARIA发病率在预期范围内，有症状的ARIA发生率较低。ARIA-E的发生率分别为12.6% vs 1.7%，有症状的ARIA-E为2.8% vs 0.0%。ARIA-E最常发生在治疗的前3个月内（71%），并在4个月内得到缓解（81%）。ARIA-H（ARIA脑微出血、脑大出血和浅表铁质沉着症）发生率分别为17.3% vs 9.0%，有症状的ARIA-H分别为0.7% vs 0.2%。

全球靶向Aβ的AD药物研发进度

全球靶向Tau的AD药物研发进度

国内药企也在AD治疗领域有所布局。2019年11月，NMPA有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠（GV-971）上市，其通过调控脑肠轴治疗AD。2021年3月10日，恒瑞医药SHR-1707治疗AD的临床试验申请获得NMPA的默示许可，SHR-1707为国内首个申报临床的Aβ抗体。目前国内包括海正药业、东阳光药业等也都加入了AD的研发行列。

两周创新药企涨跌幅

涨幅前5分别为：天境生物（+60.06%），再鼎医药-N（+50.52%），再鼎医药（+50.00%），联拓生物（+42.94%），云顶新耀-B（+34.67%）

跌幅前5分别为：博安生物-B（-18.79%），前沿生物-U（-12.92%），腾盛博药-B（-8.79%），三叶草生物-B（-8.67%），康希诺-U（-7.92%）

Biotech公司最新市值（亿元）

过去两周，国产新药IND数量为66个，NDA2个。

本周创新药企重点公告

【君实生物】1、授予Hikma特瑞普利单抗注射液20个国家开发和商业化的许可，并可获得最高1200万美元的付款，外加销售净额近20%的阶梯分成。2、FDA有关特瑞普利单抗作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请仍在审评中。3、收到NMPA核准签发的受理通知书，JS010注射液（重组人源化抗CGRP单克隆抗体注射液）的临床试验申请获得受理，主要用于成人偏头痛的预防性治疗。4、已完成一项对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物用于伴有进展为重度的轻至中度新冠感染患者早期治疗的III期临床研究，同时还在不同的人群中开展了多项VV116的国际多中心III期临床研究。

【腾盛博药】 在中国用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案以及在美国用于治疗产后抑郁症（PPD）的潜在首创治疗方案取得进展。

【先声药业】 1、注射用SIM0237（抗PD-L1/IL-15双特异性抗体）获NMPA签发的药物临床试验批准通知书，拟用于晚期实体瘤。2、SIM0348注射液（人源化TIGIT/PVRIG双特异性抗体）获NMPA药物临床试验批准，拟用于开展治疗晚期恶性实体瘤的临床试验。

【石药集团】1、口服小分子CDK抑制剂SYH2043获临床试验批准，用于抗肿瘤。2、ALMB-0166用于治疗骨关节炎获NMPA临床试验批准。3、高选择性PRMT5抑制剂SYH2045已获得NMPA批准在中国开展用于治疗晚期恶性肿瘤的临床试验。4、美洛昔康纳晶注射液已获中NMPA批准可在中国开展临床试验，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等。

【基石药业】1、泰吉华(阿伐替尼片)NAVIGATOR中国桥接研究结果在《The Oncologist》杂志发表，是一种针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，用于抗肿瘤。2、舒格利单抗注射液一线治疗食管鳞癌的注册性临床研究达到主要终点，拟向NMPA递交新适应症上市申请。

【康希诺】1、吸入用新冠疫苗、肌注式新冠疫苗、O株/原始株双价吸入用新冠疫苗已获得阶段性数据。2、新冠mRNA疫苗CS-2034在一项评估序贯加强安全性和免疫原性的临床研究中，取得了积极的阶段性数据。

【中国生物制药】1、附属公司正大天晴获授予新型冠状病毒感染治疗药物Ensitrelvir在中国大陆地区的独家市场推广权，初步为期五年。2、附属公司正大天晴与普莱医药签订了就治疗继发性创面感染的抗菌肽产品PL-5在中国的独家商业合作协议。

【百济神州】百泽安（替雷利珠单抗注射液）用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌新适应症上市许可申请获得NMPA受理。

【金斯瑞】西达基奥仑赛的新药上市申请获得NMPA正式受理，以CAR-T疗法用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

【和黄医药】完成索乐匹尼布(sovleplenib)治疗原发免疫性血小板減少症的ESLIM-01中国III期研究患者入組。

【复宏汉霖】1、收到NMPA核准签发的汉贝泰（贝伐珠单抗注射液）新增宫颈癌及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌两项适应症的补充申请通知书。2、汉斯状（斯鲁利单抗注射液）联合化疗同步放疗用于局限期小細胞肺癌治疗的国际多中心3期临床研究完成美国首例患者给药。

【荣昌生物】NMPA已批准注射用维迪西妥单抗静脉注射联合注射用盐酸吉西他滨膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的新药临床研究申请。

【泽璟制药】收到NMPA签发的盐酸杰克替尼片（50mg）用于治疗骨髓纤维化药品注册现场核查和临床试验数据核查通知。

【迈威生物】收到NMPA签发的9MW3011注射液用于治疗β-地中海贫血患者铁过载相关适应症、真性红细胞增多症的临床试验批准通知书。

【创胜集团】用于治疗实体瘤的同类首创靶向Gremlin1抗体TST003临床试验申请获NMPA批准。

【北海康成】自马萨诸塞州立大学Chan医学院获得开发、生产和商业化新型第二代基因疗法以治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的全球独家权利；自LogicBio获取之正在开发的治疗法布雷病(Fabry)和鹿贝氏病(Pompe)的基因疗法产品的全部技术转让。

【贝达药业】BPI-460372片药品晚期实体瘤临床试验已获得NMPA批准开展。药品属于新型强效转录增强因子TEAD小分子抑制剂。

【首药控股】CDE同意选择性RET抑制剂SY-5007未来采用II期单臂临床试验申请附条件批准上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。

【海思科】 创新药HSK40118片新药申请收到NMPA下发的受理通知书，是一种小分子抗肿瘤药物。

【艾迪药业】抗艾滋病领域I类新药非核苷类逆转录酶抑制剂ACC008片（艾诺米替片）的药品批准证明文件尚待领取，其注册情况以NMPA正式核发的药品批准证明文件所载信息为准。

【信达生物】帕萨利司片（PI3Kδ抑制剂）的新药上市许可申请已获NMPA正式受理，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

【恒瑞医药】ω-3鱼油中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（30%）注射液收到NMPA签发的药物临床试验批准通知书，用于肠外营养提供。

两周全球创新药交易数据

本周全球新药进展

CD20/CD3双特异性抗体glofitamab治疗LBCL的BLA获FDA受理

1月7日，基因泰克（Genentech）宣布，FDA接受其在研双特异性抗体glofitamab的生物制品许可申请（BLA），用以治疗患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，并同时授予其优先审评资格。Glofitamab是一款能够同时靶向CD3与CD20的双特异性抗体。此T细胞衔接双特异性抗体具创新的2：1结构形式，包含靶向T细胞表面CD3蛋白的一个蛋白域和与B细胞表面CD20蛋白结合的两个蛋白域，此双重靶向策略可使T细胞靠近B细胞，并活化T细胞以释放癌细胞毒杀蛋白。此项BLA的递交主要基于NP30179关键Ⅰ/II期试验的积极结果，此试验的入组患者曾接受多重疗法，其中有约三分之一的患者曾接受过CAR-T细胞疗法。数据分析显示，有40.0%的病患（n=62/155）达成完全缓解（CR），51.6%患者（n=80/155）达成客观缓解（OR，包含达成完全缓解与部分缓解的患者）。患者的中位追踪期为13.4个月。在达成完全缓解的患者中，有73.1%的病患在第12个月仍持续产生缓解，中位完全缓解时间尚未达成。病患的中位持续缓解时间为18.4个月。NP30179试验数据亦已递交欧洲药品管理局（EMA）进行审查。安全性方面，最常见的不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），大多数属于低级别（48.1%为1级，12.3%为2级），仅有一位患者（n=1/155）因为CRS而停止治疗。

肿瘤电场治疗（TTFields）治疗非小细胞肺癌获Ⅲ期试验积极结果

1月6日，Novocure宣布其肿瘤电场治疗（TTFields）联合标准疗法治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键Ⅲ期试验积极结果，这些患者之前接受铂类药物治疗并发生疾病进展。肿瘤治疗电场是一种全新的肿瘤治疗技术，具有独特的频率范围（100～500 kHz），使电场能够穿透癌细胞膜，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，可以通过调整电场频率特异性地靶向肿瘤细胞，不影响大部分健康细胞。这次所公布的LUNAR试验是一项关键、开放标签的临床Ⅲ期随机试验，目的为检视肿瘤电场治疗在IV期NSCLC患者的疗效与安全性。分析显示，试验达成主要终点，与单独使用标准疗法相较，接受联合疗法的患者在总生存期上达到统计上显著并具临床意义的改善。此外，试验亦显示，与单独使用免疫检查点抑制剂相比，肿瘤电场治疗与免疫检查点抑制剂联合疗法亦在统计与临床上显著改善患者的总生存期。安全性数据显示肿瘤电场治疗的耐受性良好。

端粒酶抑制剂imetelstat治疗MDS获Ⅲ期试验积极结果

1月5日，Geron公司宣布，潜在“first-in-class”端粒酶抑制剂imetelstat在治疗复发/难治性低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者的Ⅲ期临床试验中获得积极顶线结果。Imetelstat是Geron公司开发用于治疗血液癌症的潜在“first-in-class”端粒酶抑制剂。临床前和临床试验数据显示，imetelstat通过靶向抑制端粒酶活性，可以抑制癌变干细胞和祖细胞不可控制的增殖，导致癌变细胞的凋亡，具有改变疾病进程的活性。这一随机双盲，含安慰剂对照的临床试验在低和低中风险MDS患者中评估imetelstat的效力和安全性，这些复发/难治性患者依赖输血，并且对促红细胞生成剂耐药或不耐受。试验结果显示，在接受治疗8周时，imetelstat中39.8%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为15.0%。在24周时，imetelstat组中28.0%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为3.3%。

靶向CD20蛋白抗体Briumvi治疗RMS获FDA批准上市

12月29日，TG Therapeutics宣布，美国FDA已批准其靶向CD20蛋白抗体Briumvi（ublituximab）上市，用于治疗复发性多发性硬化（RMS）。Ublituximab是一款糖工程化单克隆抗体，靶向B细胞表达的CD20抗原上的独特抗原表位。当ublituximab与B细胞结合时可引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等一系列免疫反应以摧毁B细胞。这些细胞被认为是导致髓鞘和神经细胞轴突损伤的关键因素。Ublituximab的一个独特之处在于通过生物工程，去除了抗CD20抗体中某些自然产生的糖分子，因而显著增强了ublituximab引发ADCC的效力，可以更低的剂量取得疗效。此次获批是基于两项独立的随机、双盲、活性对照组的全球、多中心临床Ⅲ期试验（ULTIMATE I与ULTIMATE II）。在该试验中，两组试验共有1094位来自10个国家的RMS患者入组。Ublituximab组患者会在第1天接受长达4小时的150 mg药品静脉输注，第15天时接受超过1小时的450 mg药品输注，再加上每隔6个月接受一次1小时的450 mg药品输注。而teriflunomide组患者则需每天服用一次含14 mg药品的口服锭。试验的主要终点为试验超过96周时，与活性对照组相较，ublituximab组患者的年复发率（ARR）。数据分析显示，两组试验皆达成主要终点。在ULTIMATE I试验中，ublituximab组患者（n=271）的ARR为0.076，对照组（n=274）则为0.188（p<0.001），而在ULTIMATE II试验中，ublituximab组患者（n=272）的ARR为0.091，对照组（n=272）则为0.178（p=0.002）。

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具体内容详见华创证券研究所发布的报告《华创医药创新药周报20230108》