LiOH加点它，手性酯水解不消旋！极简单！

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作者：有机合成
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发布时间：2023-09-21
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酯可以说是合成化学中最常见的官能团了，除了广泛存在于活性分子中，也是羧酸最常用的保护基了。常见的酯有叔丁酯，甲酯，乙酯，苄酯，烯丙醇酯，还有三氯乙醇酯等等，水解方法各不相同，有加碱的，有氢化脱苄基的，有锌粉还原脱保护的。对于非手性的酯，只要拿到产物就可以，没有手性问题需要考虑。然而对于手性的酯，如果消旋了，就非常的麻烦。在众多酯当中，甲酯，乙酯等最为常见，特别是在氨基酸当中，这些出现的频率比较高，常用碱水解。此外，一些手性醇用来进行消旋酸的手性合成，这些手性醇的酯，也需要碱性条件来水解。我们知道，碱性条件下手性酯的邻位手性中心最容易消旋了。那么有没有什么好的办法呢？小编今天来一起和大家探讨这个问题。

来源：有机合成路线自绘

我们先来看期刊OPRD（Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1538−1543）报道的实例。在零度下，化合物1使用氢氧化锂，或氢氧化钠或者氢氧化钾作碱，用四氢呋喃/水做溶剂，有多达10%的消旋会发生。而当提高温度到室温或者使用甲醇作为溶剂，消旋比例会继续上升，高达25%。而当作者尝试使用氢氧化锂搭配双氧水这个条件时，在产率得到良好保持的同时，手性中心没有出现任何消旋，保持的很好。礼来科学家们不是凭空想象，他们参考的是一篇36年前的文献（Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141），该篇文献报道的是关于Evans手性辅助剂酰基噁唑啉酮的水解反应，在尝试众多条件后，最终发现氢氧化锂搭配双氧水条件最好。

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那么为什么会出现氢氧化锂/双氧水条件水解酯不出现消旋这个情况呢？作者也给出了可能的解释：（1）LiOOH的碱性相对而言弱于LiOH；（2）此外，由于它的较小的溶剂化能，HOO-相对于HO-而言，HOO-是有效的一个更小的亲核试剂。除了上述的非氨基酸手性酯类，氢氧化锂/双氧水这个条件广泛用于手性氨基酸衍生物，以及多肽类化合物的水解反应，如下面的例子所示，两个手性中心的小肽化合物，可以以90%的产率得到羧酸产物。